Веб-сторінка кандидата медичних наук Телегіна Дмитра Євгеновича :: ПОЛІЕТІОЛОГІЧНІ ФОРМИ ХРОНІЧНИХ ВІРУСНИХ ГЕПАТИТІВ: ВІД ПАТОГЕНЕЗУ ДО ТЕРАПІЇ

Спільність шляхів передачі вірусних гепатитів В, С, Дельта та їх патогенетична схиль-ність до хронізації зумовлює високу частоту ураження печінки одночасно кількома віруса-ми. Наслідком такого явища далеко не завжди є звичайне потенціювання патологічних впливів на гепатоцити. Адже гравцями у такій ситуації стають не лише патоген та макроо-рганізм, але і фактори міжвірусної взаємодії, зовнішнього середовища та вторинні, індуко-вані збудниками, імунопатологічні реакції. Все це вимагає переглянути дещо спрощений погляд на патогенез та лікування мікст-гепатитів. Сучасний стан проблеми поліетіологіч-них вірусних гепатитів можна охарактеризувати як період накопичення даних. Більшість повідомлень стосується частоти вірусних гепатитів змішаної етіології, спостережень за їх клінічним перебігом та ефективністю традиційних схем противірусної терапії [2; 52; 70; 134]. Значний внесок у дослідження клініко-імунологічних та епідеміологічних особливостей мікст-гепатитів зробили наукові колективи провідних клінік, лабораторій та дослідницьких центрів різних країн світу: Італія (Rizetto М., Воnino F., Fаrсі Р., 2004), Велика Британія (Lau J.Y., Portman В.С., Villiams Р., 2000), Німеччина (Korner Т., Моllег В., 1998), США (Ackerman Z., Govindaradjan, 1999), Іспанія (Jardi R, Моrante А., Саstro А., Вuti М., Esteban, 2002), Індія (Guptan RC, Thakur V, Raina V, 2002), Китай (Chen C.R., Lai Маі, Sung J., 1997), Польща (Muszytovski М, Manitius J., Ruszkiewicz-Folda M., 1996), Росія (В.Е.Сюткин, Т.Н.Лопаткина, И.В.Попова, 1998, Гусев, 2001), Японія (Akuta N, Suzuki F, Kobayashi M, 2004) [60; 72; 83; 89; 94; 112].

В Україні проблема гепатитів змішаної етіології активно вивчається на базі Київського НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського (Вовк А.Д., Ляшок С.В., Федорченко С.В., Фролов А.Ф.) та Національного медуніверситету ім.О.О.Богомольця (Возіанова Ж. І., Корчинський М. Ч., Сиротинський В. С.) [11; 12]. В числі перших дослі-джень поліетіологічних форм вірусних гепатитів в Україні було вивчення однієї з найпо-ширеніших комбінацій гепатотропних вірусів - ко-, та суперінфекції гепатитів В та Дельта [126]. Отримані результати засвідчили, що середня частота НВV-НDV мікст гепатиту в Україні складає 11,3%, і найвища його поширеність спостерігається серед гематологічних хворих (17,5%), пацієнтів відділень гемодіалізу (16%) та медпрацівників, що мають кон-такт із кров'ю (10,7%). Встановлено, що суперінфікування HDV призводить до пригнічення реплікативної активності НВV і тому серед хворих з маніфестним перебігом хронічної НВ-вірусної інфекції гепатит дельта частіше виявляється при інтегративному (35,4%), ніж при реплікативному типі існування НВV (3,2%). Важливим клінічним та епідеміологічним аспектом встановленого факту є те, що маніфестування хронічного гепатиту В інтегратив-ного типу можна вважати вагомою підставою для обстеження таких хворих на маркери ге-патиту дельта. Показано, що дельта інфекція може перебігати і за відсутності НВsАg. В ході імунологічних досліджень одержано достатньо підстав, щоб пояснити скорочення ін-кубаційного періоду, притаманне дельта коінфекції, бурхливішим, ніж при моноетіологіч-ному гепатиті В, розвитком імунної атаки на інфіковані гепатоцити. Встановлено, що заго-стрення у вигляді 2-ї хвилі цитолізу, притаманні природному перебігу дельта інфекції, зу-мовлені не стільки імунопатологічними реакціями, скільки ЦПД HDV [13; 126]. Сучасні дослідження підтверджують міжвірусну взаємодію HBV та HDV, зокрема, Hsuan Hui Shih та співавт. у 2008 році встановили, що саме рівень HBsAg-емії (а не тільки HBV-DNA) ви-значає важкість перебігу гепатиту Дельта, з чого автори роблять висновок про важливість моніторингу HBsAg-емії в лікуванні Дельта ко- та суперінфекції [92].

В результаті досліджень інших варіантів мікст гепатитів подвійної (НВV+НСV) та пот-рійної (НВV+НСV+HDV) етіології нами встановлено, що у 14% HCV-інфікованих одноча-сно виявляються і маркери гепатиту В. Показано, що різна частота мікст гепатиту В+С у групах НВV- і НСV-інфікованих хворих при практично однаковій частоті моноетіологіч-них гепатитів В і С і загальних шляхах їх передачі може бути наслідком різної вірулентно-сті вірусів та їх інтерференції в макроорганізмі. Виявлена низька частота реплікативних форм НВ-вірусної інфекції в НВV-НСV коінфікованих пацієнтів і зворотна залежність між частотою НВV-віремії та реплікативною активністю НСV свідчать, що НСV може пригні-чувати реплікацію НВV [125].

Дані літератури свідчать, що проблема мікст гепатитів особливо гостро стоїть серед на-ркоманів, і тому більшість досліджень стосуються саме цієї групи хворих [12; 101]. Поліе-тіологічні форми гепатитів в інших категоріях пацієнтів досліджено значно менше. Відмі-чається, що найпоширенішим варіантом мікст гепатиту серед ін'єкційних наркоманів є НВV-НСV коінфекція і складає від 47,1% до 87% [12]. Рідше зустрічається коінфекція трьома вірусами НВV-НСV-НDV. За спостереженнями більшості дослідників, прогноз мікст інфекції завжди гірший, ніж при відповідних моноінфекціях [52; 70]. У 30% НСV-інфікованих ін'єкційних наркоманів виявляється одночасно і присутність вірусу гепатиту G. При цьому відмічається, що, на відміну від НВV-НСV мікст інфекції, співіснування цих вірусів не супроводжується пригніченням їх реплікації [64]. На даний час існує 2 точки зо-ру щодо клінічних особливостей НСV/НBV мікст гепатиту: 1) подвійна (НBV/НСV) етіо-логія гепатиту зумовлює інтенсивніший цитоліз з вищою активністю сироваткових тран-саміназ; 2) подвійна (НBV/НCV) етіологія гепатиту клінічно не відрізняється від НСV-монореплікативного гепатиту [12; 64]. Все частіше з'являються повідомлення про випадки поліетіологічних вірусних гепатитів за участю нового DNА-вмісного вірусу ТТV [134]. Якщо його самостійне значення у розвитку захворювань печінки ще є предметом наукових дискусій, то дослідження його ролі в патогенезі поліетіологічних вірусних гепатитів тіль-ки-но розпочинається. Перші спостереження за перебігом мікст гепатиту за участі TTV-вірусу були поведені серед пацієнтів відділень гемодіалізу [93]. Проблема вірусних гепа-титів мікст етіології серед хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатнос-ті є актуальною не лише в Україні, але і в багатьох країнах світу [61; 118; 131]. Ще одним аспектом даної проблеми є перебіг гепатиту В на тлі вторинної імуносупресії, закрема у випадках HBV-HIV-коінфекції. Раціональний вибір засобів етіотропної терапії для таких хворих є питанням, яке сьогодні жваво обговорюється [23; 24].

Клінічні варіанти та діагностичні особливості перебігу гострих форм поліетіологічних гепатитів досліджено недостатньо. На сьогоднішній день клініко-лабораторні ознаки мікст гепатиту чітко окреслені лише для дельта ко- та суперінфекції - це скорочення інкубацій-ного періоду та загострення, що розвиваються на 14-21 день хвороби у вигляді 2-ї хвилі цитолізу гепатоцитів [36]. Що до інших комбінацій вірусів при гострих та хронічних гепа-титах, - в спостереженнях різних авторів немає одностайності. Поряд з повідомленнями про фульмінантний перебіг гепатитів НВV-НСV етіології зустрічаються і спостереження більш легкого перебігу, ніж моноетіологічних варіантів хвороби [27; 70; 84]. Дожовтянич-ний період при гострому гепатиті мікст, як і при моноінфекціях, може перебігати за диспе-птичним, катаральним, артралгічним та змішаним варіантом, хоча повідомлення про пере-важання того чи іншого синдрому суттєво розрізняються в спостереженнях різних авторів [27; 103]. Клінічною особливістю поліетіологічних вірусних гепатитів вважається затяжна гіперферментемія та гепатомегалія, що визначається і в період реконвалесценції. Результа-ти соноскопії та гістологічного дослідження пункційних біоптатів печінки при динамічно-му спостереженні виявляють ознаки ХАГ, у зв'язку з чим робиться висновок про необхід-ність тривалої диспансеризації хворих на мікст гепатит, як осіб з групи підвищеного ризику формування хронічного гепатиту [2; 97]. Описуються випадки НВV-НСV гепатиту, при яких після двохвильового підвищення рівня амінотрансфераз хвороба набувала хроні-чного перебігу з швидким розвитком цирозу та гепатоцелюлярної карциноми [36; 111]. За даними, що наводять дослідники з інституту вірусології Російської АМН, суперінфікування вірусом гепатиту В АntiНСV-позитивних осіб, як правило, завершується видужанням з пов-ною елімінацією НВV з макроорганізму [70]. Ці дані дозволили авторам дійти висновку, що у випадках мікст гепатиту НВV-НСV етіології вірус гепатиту С не впливає на хроніза-цію НВV-інфекції, а можлива у таких випадках хронізація патологічного процесу частіше зумовлена персистенцією саме НСV. Такі висновки підтверджуються спостереженнями інших авторів про те, що серед AntiHCV-позитивних осіб з хронічною НВV-інфекцією се-рокліренс НВsАg спостерігається частіше, ніж у хворих, не інфікованих НСV [84]. Дослі-дження методом полімеразної ланцюгової реакції сироваток крові хворих на мікст гепати-ти В+С показало, що одночасне виявлення геномів обидвох вірусів (НВV+НСV) є досить рідким явищем, а у випадках їх одночасної індикації рівень НВV-DNA та НСV-RNA є зна-чно нижчим, ніж при моноетіологічному ураженні печінки цими вірусами [111; 130]. Все це можна розглядати як свідчення інтерференції вірусів НВV та НСV.

В останніх дослідженнях R.Jardi та співавторів остаточно доведено взаємосупресивний вплив вірусів НВV та НСV з переважаючим пригніченням реплікації НВV. У випадках по-двійної (НВV+НCV) та потрійної (НВV+НСV+НDV) інфекції автори відмічають домінуючу роль вірусу НCV [94]. Іншої точки зору дотримуються вчені з пекінського університету: за їх даними саме HBV має інгібуючі властивості щодо HCV [81]. Виходячи з цих даних, стратегія лікування хворих з поліетіологічними формами вірусних гепатитів вимагає чітко-го з'ясування домінуючого патогену в кожному окремому випадку, оскільки лише це до-зволяє обрати найоптимальніші засоби та схему етіотропної терапії.
Однак, як відомо, в патогенезі хронічних гепатитів беруть участь не лише вірусні фак-тори патогенності. У дослідженнях проблеми мікст гепатитів не завжди приділяється на-лежна увага іншому важливому чиннику патогенезу, що часто має визначальний вплив і на вірусну активність, - це фактори імунної відповіді макроорганізму на вірусні антигени та на антигенні детермінанти окремих структур макроорганізму. Так, доведена у 2001 році дисоціація між розвитком основних мутацій вірусу НВV (Ргесоге і Basal Соге Ргоmotег) та його реплікативною активністю у хворих на гепатити подвійної та потрійної етіології спо-нукає до пошуку інших потужних механізмів впливу на геном збудника, зокрема факторів імунної відповіді макроорганізму [94]. На сьогоднішній день ця проблема досліджувалась лише при моноетіологічних гепатитах. Участь факторів імунітету в поліетіологічному ін-фекційному процесі, зокрема при подвійних (НВV+НСV) та потрійних (НВV+НСV+HDV) гепатитах, практично, не вивчена.

Існуючі на сьогоднішній день дані про перебіг поліетіологічних форм вірусних гепати-тів не дозволяють сформулювати закономірності впливу факторів вірусу, зовнішнього се-редовища та макроорганізму на клінічний перебіг мікст гепатиту. Поодинокі роботи, що вивчають зв‘язок імунної відповіді (як фактора хазяїна), інфікуючої дози та реплікативної активності вірусу (як факторів збудника) доводять, що характер розвитку інфекційного процесу та швидкість фібро- та канцерогенезу визначається вже на початкових етапах вза-ємодії вірусу з певними ланками імунної системи [57]. Однак, ці дані отримані при аналізі моноетіологічних форм гепатитів і не враховують можливої міжвірусної взаємодії. З іншо-го боку, в останні роки все частіше з‘являються роботи, присвячені саме міжвірусній взає-модії, проте вони виконуються in vitro і висвітлюють здебільшого питання вірусології та молекулярної біології, ніж практичної медицини. Так, наприклад, в роботі Arbuthnot P. та співавт. показано взаємосупресивний вплив вірусів HBV та HCV, що дозволяє авторам прогнозувати перспективність пошуку ефективних засобів впливу на перебіг та хронізацію вірусних гепатитів у царині міжвірусних взаємин [75; 110]. Сьогодні нам видається актуа-льним та обгрунтованим пошук відповіді на запитання «чи зберігаються виявлені в експе-рименті in vitro закономірності міжвірусної інтерференції так само і в макроорганізмі під впливом імунної системи та факторів зовнішнього середовища, в тому числі, при викорис-танні сучасних схем противірусної терапії. Можливо, одержані дані дозволять оптимізува-ти існуючі стандарти лікування, підвищуючи ефективність та зменшуючи вартість і частоту побічних ефектів терапії.
У хворих на гострий гепатит С перші ознаки гуморальної імунної відповіді у вигляді антитіл до структурних білків вірусу визначаються порівняно пізно - через 6-8 тижнів піс-ля інфікування; антитіла до неструктурних білків визначаються ще пізніше [36; 100]. До NS3-протеїну антитіла утворюються рідше, ніж до АТР/геліказного домену [67; 100]. Часто у видужуючих пацієнтів наприкінці гострої фази відбувається зниження титру анти-NS3 антитіл, що передує зникненню власне вірусу. Відповідно, тривало високі титри антитіл до NS3 у гострій фазі гепатиту С можна розглядати як сурогатний маркер хронізації. Антитіла до NS4 білку в гострий період інфекційного процесу можуть бути присутні як високих, так і низьких титрах і не залежать від прогнозу захворювання. Антитіла до NS5 у високих тит-рах наприкінці гострої фази розглядаються як несприятлива ознака [100]. Найчастіше фактори гуморальної імунної відповіді (специфічні антитіла) не виконують віруснейтралі-зуючої функції і не спроможні елімінувати вірус або захистити АntiНСV-позитивних осіб від повторного інфікування [36; 69; 100]. Недосконалість гуморального імунітету при НСV-інфекції може бути зумовлена резистентністю вірусних варіантів до нейтралізації ан-титілами, запізнілим синтезом вірус-специфічних антитіл, низькою імуногенністю білків HCV та низьким титром антитіл. Припускається, що центральна роль в елімінації HСV на-лежить Т-клітинній ланці противірусної відповіді [51]. Т хелперні (Тh) лімфоцити розпі-знають вірусні антигенні пептиди, представлені НLА комплексом II класу на поверхневій мембрані антиген-презентуючих клітин. Залежно від типу цитокінового профілю Тh кліти-ни поділяються на 2 групи: Тh1 і Тh2. Тh1 продукують IFN-γ і IL2, стимулюючи Т-клітинну відповідь і цитотоксичну Т-лімфоцитарну активність. Тh2 продукують IL4 та IL10, стимулюючи В-клітинну відповідь [49]. Таким чином, Тh лімфоцити відіграють істотну роль у регуляції імунної відповіді.

На початку гострої фази гепатиту С в периферичній крові вдається виявити сенсибілі-зацію Th-лімфоцитів до різних антигенів HCV [67]. Проліферативна відповідь Тh лімфоци-тів на усі структурні і неструктурні білки HCV свідчить про наявність Тh епітопів в усіх вірусних білках. Рання інтенсивна Тh-клітинна відповідь на NS3 білок у гострій фазі час-тіше супроводжується видужанням. Аналіз Т-клітинної відповіді у пацієнтів в гострій фазі виявив відмінності в інтенсивності Тh-відповіді. У деяких пацієнтів, що часто мали норма-льну або низьку активність аланінамінотрансферази, виявлялась інтенсивна Тh-відповідь на широкий спектр вірусних білків і підвищений рівень цитокінів Тh1-клітин. Згодом у них відбулася елімінація вірусу. У хворих, в яких гепатит набував хронічного перебігу, в гост-рій фазі гепатиту вірус-специфічна Тh-відповідь була слабшою і її продуктом були цитокі-ни Тh2 типу [49; 100].

У хронічно HCV-інфікованих пацієнтів значно збільшений вміст вірус-специфічних Тh2 клітин та їх цитокінів. Порушення балансу Тh1/Тh2 цитокінової продукції може відігравати важливу роль в імунопатогенезі хронічної НСV-інфекції. Показано зниження рівня IFN- і IL2 при ХГС. Цей дефіцит є наслідком підвищеного рівня IL10 - негативного регулятора для IFN-. Підвищений вміст Тh2 клітин при ХГС може знижуватися при комбінованій те-рапії рібавірином та IFN- [86]. Виявлено, що у пацієнтів із клініко-біохімічним покра-щенням після лікування IFN- відбулося збільшення рівня Тh1 цитокінів і посилення Тh клітинної відповіді на NS3 і NS4 білки. Тоді як відсутність позитивного результату на IFN-терапію асоціюється із збільшенням Тh відповіді на Сог та NS5 білки [135]. Пацієнти з ак-тивним ХГС мають істотно підвищену проліферативну відповідь на пептиди Сог-білка, ніж асимптоматичні носії НСV-інфекції та реконвалесценти після інтерферонотерапії. Ймовірно, Тh-клітинна відповідь на деякі імунодомінантні епітопи в Сог-протеїні корелює з активністю ХГС. В експериментах на мишах було показано, що корівський білок може викликати супресію імунної відповіді організму-хазяїна на вакцинний вірус. Використо-вуючи серію рекомбинантів вакцинного вірусу та НСV Large M.K. і співавтори встановили, що корівський білок був відповідальним за імуносупресію, знижену продукцію IFN- та IL2, тривалу віремію та підвищену смертність інфікованих мишей [104].

Характер відповіді цитотоксичних Т-лімфоцитів при гепатиті С зумовлений особливос-тями персистенції вірусу НСV. Фактично всі клітини організму експресують молекули НLА класу І, що скануються рецепторами Т-клітин, забезпечуючи механізм ідентифікації антигену та елімінації вірус-інфікованих клітин. Зазвичай будь-який вірусний білок, синте-зований внутрішньоклітинно, може розщеплюватися в цитоплазмі до коротких пептидів. Пептиди транспортуються в ендоплазматичний ретикулум, де вони зв'язуються з НLА кла-су І молекулами. Такі пептиди містять структурний мотив, що має спорідненість до визна-ченого НLА гаплотипу. Оскільки вірусні білки експресуються на ранніх стадіях репліка-ційного циклу вірусу, то вірус-інфіковані клітини можуть стати мішенями для цитотоксич-них Т лімфоцитів (CTL) ще до появи нового вірусного покоління. НСV відрізняється від інших гепатотропних вірусів надзвичайно низьким рівнем віремії, і стимуляція CTL-відповіді відбувається при низьких концентраціях вірусних антигенів. Проте CTL-відповідь детектується як у пацієнтів із хронічним гепатитом С, так і в пацієнтів у гострій фазі [28; 113]. Роль CTL-відповіді в гострій фазі хвороби вивчена мало. В печінці шимпанзе з гост-рою НСV-інфекцією спостерігали CTL-відповідь, але вона не була достатньою для запобігання хронізації інфекційного процесу. Ibe M. зі співавторами ідентифікували епітоп, розташований в NS3-протеїні, що індукує потужну специфічну CTL-відповідь у гострій фазі гепатиту С [95]. Мутації в ньому впливали на його зв'язування з молекулою НLА, аж до повного припинення CTL упізнавання. Хоча сильна CTL-відповідь на цей епітоп спостерігалась в гострій фазі хвороби, але вже через місяць після видужання вона не ви-значалась. Обмеженість експериментальних даних з цієї проблеми зумовлена невеликою кількістю CTL-епітопів, що може бути упізнано CTL в гострій фазі гепатиту С, а також ві-дносною рідкістю доступних для досліджень випадків гострого гепатиту С, який частіше перебігає безсимптомно.

Дослідження, проведені на великих групах пацієнтів з хронічним гепатитом С, показа-ли, що CTL-відповідь надзвичайно гетерогенна серед НСV-інфікованих пацієнтів. Помітна CTL-відповідь визначалась у 30-46% випадків. Ступінь CTL-відповіді коливався від нега-тивної до високоактивної як у печінці, так і в мононуклеарних клітинах периферичної крові (РВМС). Здатність до одночасної CTL-відповіді на декілька епітопів теж коливалась від відповіді на єдиний епітоп до одночасного упізнавання 5 різних епітопів. У ряді робіт по-казано, що рівень віремії значно нижчий у пацієнтів з наявною CTL-відповіддю, в інших роботах інформативність цієї ознаки заперечується: пацієнти з HCV-сенсибілізованими CTL в печінці мали вищий рівень сироваткових амінотрансфераз і більш виражене пери-портальне і портальне запалення за даними гістологічних досліджень [28; 48; 113].

Вірогідно, CTL відіграють певну роль в обмеженні реплікації ВГС. Ця відповідь недо-статня для повної елімінації вірусу при хронічній інфекції, і, крім того, може викликати ушкодження печінки. Відомо, що CTL здатні швидко упізнавати і спрямовано лізувати клі-тини, що презентують НСV-антигени, не викликаючи значного запалення, за шляхом пер-форинового, Fas- і TNFα-механізмів. Перфорин-опосередкований цитоліз є основним ме-ханізмом у знищенні інфікованих гепатоцитів [28]. Але активовані CTL можуть індукувати і загибель сусідніх Fas- та TNF-чутливих неінфікованих гепатоцитів, що знаходяться в прямому контакті з CTL. В такому випадку внесок перфоринового механізму дуже не-значний. TNFα і TNFβ, а також IFN-γ , що вивільняються з активованих CTL можуть інду-кувати клітинну загибель навіть без відкритого контакту з CTL, однак цей процес є більш тривалим, ніж перші два. Вважається, що TNF індукують апоптоз клітин через вивільнення цитохрому С з мітохондрій і наступним його зв'язуванням фактором Apaf-1, що, в свою чергу, активізує каскад каспазних реакцій. Взаємодія нуклеокапсидного білка НСV із вну-трішньоцитоплазматичною частиною рецептора TNFβ, ймовірно, і є еволюційно-відібраним механізмом, за допомогою якого вірус перешкоджає передчасному апоптозу клітини-хазяїна [28; 48; 49; 50].

Причини неефективності CTL-відповіді при ХГС, вірогідно, визначаються комплексом факторів збудника та макроорганізму. Індивідуальний набір НLА молекул пацієнта може не забезпечити ефективну презентацію CTL-епітопів імунній системі. CTL-відповідь також залежить від кількісної стимуляції, забезпечуваної вірусом, тобто від рівня віремії. Сильна CTL-відповідь може обмежити реплікацію вірусу на низькому рівні, але в наступний часо-вий проміжок менша кількість вірусу не забезпечить сильну стимуляцію і CTL-відповідь може знизитися. Особливу роль відіграє надзвичайна гетерогенність вірусної популяції HCV. Кореляція між рівнем віремії і появою нових варіантів вірусу може бути як позитив-ною так і негативною. Мутації в амінокислотних залишках, що контактують з Т-клітинними рецепторами можуть викликати втрату упізнавання і також запобігти активації CTL.

Варіабельність в імунній відповіді асоційована з НLА поліморфізмом. Людський лей-коцитарний антиген - критичний генетичний фактор, що регулює імунну відповідь. Вста-новлено, що при гострому гепатиті С частіше видужують пацієнти з НLА гаплотипами DQB1*0301 і DKB1*1101. З прогресивним ураженням печінки при ХГС асоціюються гап-лотипи класу І В54, тоді як з низькою активністю пов'язані гаплотипи класу DRВ1*1302 - DQВ1*0604 [47; 113].
Поодинокі дослідження, присвячені вивченню імунного статусу при змішаній формі НВV/НСV-інфекціЇ відмічають виражений дисбаланс в інтерфероновій системі, розвиток вторинного імунодефіциту, що проявляється пригніченням Т-ланки та активізацією В-ланки імунітету. При цьому відзначається гіперпродукція імуногобулінів, особливо класу ІgМ, посилене утворення циркулюючих імунних комплексів [49; 100].

Взаємодія НСV з імунною системою організму-хазяїна не обмежується лише відповід-дю цієї системи на вірус як на чужорідний біологічний об'єкт. В той час як при гострому гепатиті С, що закінчується видужанням, спостерігається тільки формування гуморального антитілозалежної і клітинної цитотоксичної відповіді на НСV, персистенція НСV часто призводить до порушень функціонування імунної системи. Основні прояви цих порушень такі: 1) поява органоспецифічних і неспецифічних автоантитіл у сироватці крові, у бага-тьох випадках супроводжувана автоімунним ураженням відповідних органів; 2) кріоглобу-лінемія; 3) злоякісні лімфопроліферативні захворювання [7; 28; 100].
Автоантитіла виявляються в сироватці крові 18-91% хворих на ХГС. Висока гетероген-ність показників, вочевидь, є результатом розходжень у наборі обумовлених автоантитіл. У цілому при хронічному гепатиті С в сироватці крові можна знайти антиядерні (АNА, у 8-63% хворих), антигладком'язеві (SМА, 5-65%), антимітохондріальні (АМА, 4-8%), антити-реоїдні (10-20%), антитромбоцитарні антитіла, антитіла до ДНК і нуклеопротеїнів, до мікросом печінки і нирок (LKM-1, 0-20%), до кардіоліпіну (22-34%), епітеліальним анти-генам, парієтальним клітинам шлунка (GРС, 32%) і антигенам цитоплазми нейтрофілів [48; 100]. З присутністю автоантитіл пов'язані автоімунні захворювання, частота яких у хворих ХГС вірогідно вище, ніж у неінфікованих НСV: плоский лишай ротової порожнини, пізня шкірна порфирія, автоімунний тиреоїдит і тромбоцитопенія, шкірні алергічні реакції, ксе-ростомія і ксерофтальмія, автоімунний гепатит, міозити і міальгії, поліневропатія, синдром Шегрена, артралгії й артрити. Для хворих на гепатит С характерна також велика частота цукрового діабету у порівнянні з неінфікованими особами [48; 55; 100]. Присутність у па-цієнтів з гепатитом автоантитіл, особливо LKM-1, може призводити до більш важкого ураження печінки, що підтверджується біохімічно і гістологічно.

Кріоглобулінемія - ще одне дуже поширене автоімунне порушення, асоційоване з ХГС. Вона виявляється в 11-62% хворих на хронічний гепатит С (значна гетерогенність частоти, можливо, є результатом регіонального розподілу НСV-залежної кріоглобулінемії). У сиро-ватці крові таких хворих містяться кріоглобуліни - імуноглобуліни, що випадають в осад при зниженні температури нижче нормальної. У хворих на гепатит С бувають змішані крі-оглобулінемії II і III типів, що характеризуються наявністю поліклональних кріопреципі-туючих ІgG (III тип) або їх суміші з моноклональними ІgМ з активністю ревматоїдного фа-ктора (II тип). Поява кріоглобулінів часто супроводжується зменшенням активних концен-трацій факторів комплементу СЗ і С4 за рахунок захоплення їх кріопреципітатом. Захоп-лення віріонів кріопреципітатом у деяких випадках може бути причиною спотворених і, навіть, хибнонегативних результатів при визначенні НСV-RNA за допомогою PCR [7; 100].
Утворення кріопреципітатів в судинах призводить до порушення периферичного крово-обігу і до ураження відповідних органів і тканин. Кріоглобулінемія може призводити до периферичних і системних васкулітів, мембранопроліферативного гломерулонефриту, міа-лгій і міозитів, артритів, в першу чергу, ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, синд-рому Рейно, периферичних нейропатій, фіброзу легень і низки інших автоімунних захво-рювань.

Поява в сироватці крові кріоглобулінів, особливо II типу (моноклональних ІgМ), свід-чить про протікання процесу перебудови генів важких ланцюгів імуноглобулінів і клона-льної експансії В-лімфоцитів в інфільтратах печінки, в лімфовузлах, кістковому мозку і в периферичній крові. Ця клональна експансія В-лімфоцитів, супроводжувана їхньою пролі-ферацією, є першою стадією негоджкінської В-клітинної лімфоми. Дане захворювання (але не інші форми негоджкінських лімфом) у переважній більшості досліджень асоціюється з інфікуванням і тривалою персистенцією ВГС у поєднанні з розвитком кріоглобулінемії. Практично в 60% хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією спостерігаються ті чи інші порушення морфології лімфоїдної системи, що можуть бути провісниками злоякі-сного переродження В-клітин.
Механізми розвитку автоімунних реакцій і кріоглобулінемії при гепатиті С залишаються нез‘ясованими. Ці процеси не залежать від рівня віремії, але позитивно корелюють із тривалістю інфікування НСV. Поява автоантитіл не пов'язана з певним генотипом ВГС, тоді як дані про асоціацію кріоглобулінемії з генотипами ВГС неоднозначні. У дослідженнях, проведених в Італії й Іспанії, було показано, що серед хворих на ХГС із -глобулінопатіями, включаючи кріоглобулінемію, переважають субтипи ВГС 2а/с. У Німе-ччині й у країнах Азії не виявлено превалювання визначеного генотипу ВГС серед пацієн-тів із кріоглобулінемією. У формуванні кріоглобулінемії важливу роль може відігравати вроджена чи набута недостатність системи комплементу та інші особливості функціону-вання імунної системи хворих. Наприклад, хворі на ХГС з кріоглобулінемією, мають нижчі концентрації антитіл до білка Е1 у крові і часто не мають антитіл до ділянки 1921-1940, що відповідає білку NS4. Показані статеві та вікові відмінності: автоантитіла і кріоглобуліне-мія частіші у пацієнтів старшого віку; Кріоглобулінемія спостерігається переважно у жі-нок. Клінічні прояви автоімунних реакцій при гепатиті С, ймовірно, залежать від факторів середовища: у Швеції й Ірландії не виявлена асоціація між гепатитом С та автоімунними захворюваннями, на противагу результатам, отриманим в Італії, Іспанії, Німеччині, Китаї, Кореї, Росії і ряді інших країн [7; 36; 47; 69]. Вірогідно, при гепатиті С у формуванні авто-імунних порушень задіяні різні механізми, про що може свідчити різноманіття автоімун-них реакцій. Одним з найважливіших механізмів впливу ВГС на імунну систему може бути персистенція вірусу в лімфоїдних клітках. Кореляція між автоімунними проявами і три-валістю захворювання вказує на те, що тривалий вплив антигену на імунну систему хазяїна є передумовою розвитку автоімунних порушень.

Важливим науково-практичним напрямком вивчення особливостей мікст гепатитів є аналіз морфологічної активності патологічного процесу при різних варіантах поліетіологі-чних гепатитів. В роботах фахівців з провідних гепатологічних клінік показано, що гісто-логічна активність у хворих на хронічний гепатит та цироз печінки НВV+НСV-етіології більшою мірою залежить від реплікації саме НВV. Показано, що при коінфекції НВV та НСV ступінь морфологічних змін є достовірно вищій, ніж при НСV моноінфекції [27; 60]. Гістологічне дослідження пункційного матеріалу від хворих на мікст гепатити, особливо за участі HCV-вірусу, виявляє більш пізні стадії хвороби, ніж при моноетіологічних варіантах хронічного гепатиту. З іншого боку, суперінфікування третім вірусом хворих на гепатит подвійної етіології не впливає на морфологічну активність процесу [27; 60].

Серед механізмів патогенезу хронічних гепатитів В та С важливе значення має імуноо-посередкований дефіцит продукції альфа-інтерферону, що призводить до зниження його противірусної дії та активації вірусної реплікації. Тому на сучасному етапі основним пре-паратом етіотропної та патогенетичної терапії хронічних вірусних гепатитів є саме препа-рати інтерферону [91]. Проте, як відомо, використання цих препаратів нерідко має тимча-совий терапевтичний ефект, а 50-70% хворих не відповідають на монотерапію інтерферо-ном [1; 36; 69]. Нові лікарські форми інтерферонів (з‘єднані з молекулою поліетиленгліко-лю), що забезпечують тривалу високу концентрацію препарату в крові, характеризуються дещо вищим відсотком позитивних ефектів. Найоптимальнішими сучасними схемами про-тивірусної терапії вважається використання комбінованої (подвійної та потрійної) терапії гепатитів В та С – інтерферони в комплексі з синтетичними аналогами нуклеотидів, дія яких спрямована на пригнічення реплікації вірусів. При гепатиті В це – ламівудин, ен-текавір, адефовір, телбівудин, а при гепатиті С - рібавірин [90]. Основним показом до по-чатку противірусної терапії є реплікація вірусу [49; 69; 135]. Однак, сучасні особливості перебігу хронічних вірусних гепатитів, зокрема часта поліетіологічність інфекційного про-цесу, вимагають перегляду традиційних схем діагностики віремії. Адже у випадках мікст гепатитів з'ясування питання про домінуючу реплікацію того чи іншого вірусу становить серйозну проблему, особливо у випадках, коли внаслідок міжвірусної інтерференції, іму-нологічного пресингу, або неадекватної противірусної терапії в геномі збудника виника-ють мутації, що спотворюють маркерограми, типові для реплікативних форм інфекції. В першу чергу це стосується НВеАg-minus мутантних варіантів НВV-інфекції, де вірус втра-чає здатність до синтезу е-антигену, зберігаючи свою реплікативну активність. В таких ви-падках єдиним маркером реплікації залишається НВV-DNA. Що до гепатиту С, то, як зга-дувалось вище, притаманний йому розвиток імунопатологічних реакцій, зокрема кріогло-булінемії, може ставати причиною хибнонегативних результатів виявлення НСV-RNA [48]. Важливим аспектом проблеми мікст гепатитів, що стосується профілактичної медицини, є вплив вірусу НСV на розвиток так званих прихованих, НВsАg-негативних, форм хронічно-го гепатиту В [97].

Таким чином, розуміння особливостей взаємодії гепатотропних вірусів в динаміці ін-фекційного процесу оптимізує серологічну діагностику вірусних гепатитів, зокрема їх по-ліетіологічних форм. Аналіз стану різних ланок імунітету та рівня реплікативної активності вірусів при мікст гепатиті дозволяє використовувати найбільш ефективні схеми етіотро-пної, імуномоделюючої та патогенетичної терапії, об'єктивно оцінювати тяжкість та циклі-чність інфекційного процесу, прогнозувати найближчі та віддалені наслідки, в тому числі визначати ймовірність розвитку та методи профілактики позапечінкових проявів хвороби. В майбутньому, використовуючи міжвірусну інтерференцію та модулюючи тип імунної відповіді ми зможемо оптимізувати існуючі стандарти лікування вірусних гепатитів, зни-жуючи його вартість та частоту побічних ефектів сучасних противірусних засобів.

Список літератури

1.    Арямкина О.Л. Хроническая HВV- и HCV-инфекция у соматических пациентов многопрофильного стационара // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2005. - №6. – С.33-37
2.    Байкова И.Е., ИТ.Никитин, Г. И.Сторожаков Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических микст-вирусных гепатитов // http://www.rusmedserv.com/, 2001
3.    Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // Рос. журн. гастроэнтерол; гепатол; колопроктол. ¬– 2005. – Т. 12, №1. – С. 20-25
4.    Бобкова М.Р. Возможные механизмы взаимного влияния инфекций, вызываемих ВИЧ и вирусом гепатита В // ЖМЭИ. – 2002. - №5 – С.104-115
5.    Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Казаковцев С.Л. и др. Клинико-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика гепатита А на фоне хронической инфекции гепатита В // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2003. - №6. – С.15-18
6.    Бугай Б.Г. Герпес-віруси у хворих на хронічний гепатит В і С: частота поєднаного виявлення в клінічному контексті // Інфекційні хвороби. – 2006. - №1. – С.34-36
7.    БуеверовА. О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Росийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копропроктологии —1998.-№5.-С. 18-21
8.    Бушуева Н.В., Крель П.Е., Исаева Е.И. Маркеры вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С и внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол; гепатол; колопроктол. – 2005. – Т. 12, №2. – С. 73-81
9.    Ведерникова А.В. Маевская М.В., Ивашкин В.Т. и др. Переносимость противовирусной терапии больными хроническим гепатитом, вызванным алкоглем и вирусом гепатита С (психоневрологические побочные реакции) // РЖГГК. – 2007. - №2. – С.40-49
10.    Вирусный гепатит С и вирусные гепатиты смешанной этиологии (диагностика, клинические особенности, лечение) : Отчет о НИР (заключит.) / Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт вирусологии РАМН» (ГУ «НИИВ РАМН») ; Руководитель Чешик С.Г. 2003.06.25. 17 с.
11.    Вовк А. Д., Федорченко С. В., Татьянко Н. В., Ляшок О. В. Клінічні варіанти дельта-інфекції // Інфекційні хвороби.-1996.-N 2.-С.44-47.
12.    Возіанова Ж. І., Корчинський М.Ч., Сиротинський В.С Проблема вірусних гепатитів-мікст // Сучасні інфекції. - 2000.-№ 21.-С.30-35
13.    Герасун Б.А., Телегін Д.Є. Особливості перебігу гепатиту Дельта з різними рівнями HBs-антиґенемії // Інфекційні хвороби. - 1999, -№2. – С. 25-28
14.    Грязин А.Е., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. и др. Апоптоз мононуклеаров перифе-рической крови при хроническом гепатите С и вирусно-алкогольном гепатите // Рос. журн. гастроэнтерол; гепатол; колопроктол. – 2005. – Т. 12, №4. – С. 35-40
15.    Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза в патогенезе хро-нических вирусных гепатитов В и С // РЖГГК. – 2003. - №5. – С.7-13
16.    Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Структурно-функциональная организация генома вируса гепатита С // Вопросы вирусологии. – 2006. - №2. – С.10-13
17.    Дьяченко П.А., Дьяченко А.Г., Вовк А.Д. Вірусний гепатит С. Сучасні проблеми епідеміології, діагностики і терапії // Сучасні інфекції. – 2005. - №1. – С.62-71
18.    Дьяченко П.А., Кудрявець Ю.Й, Дьяченко А.Г., Вовк А.Д. Сироватковий рівень інтерферону і фактора некрозу пухлин у хворих, хронічно інфікованих вірусами гепатиту В та С // Сучасні інфекції. – 2005. - №1. – С.24-29
19.    Ефремов Дмитрий Валерьевич. Взаимодействие нитроксидергической и имунной систем при острой HBV/HCV-инфекции : Дис… канд. мед. наук / ГОУВПО «Челябинская государственная медицинская академия « ( ГОУВПО «ЧелГМА» ). - Защищена 2003.06.30. 185 с.
20.    Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С. и др. Клинико-патогенетические аспекты сочетанных гепатитов В и С // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2003. - №5. – С.19-22
21.    Живица Д.Г. Свременные аспекти печеночного фиброгенеза при хронических вирусных гепатитах // Сучасні інфекції. – 2004. - №1. – С.21-23
22.    Жуков Илья Владимирович. Клинико-иммунологическая характеристика гепатита С при инфицировании различными генотипами вируса : Дис… канд. мед. наук / Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии (МНИИЭМ). - Защищена 2003.03.27. 105 с.
23.    Зайцев И.А. Лечение вирусного гепатита В у больных с иммуносупрессией // Сучасні інфекції. – 2003. - №4. – С.119-125
24.    Зайцев И.А., Заплотная А.А., Домашенко О.Н. Вирусный гепатит В у ВИЧ-инфицированных // Сучасні інфекції. – 2005. - №3-4. – С.79-85
25.    Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Мозолевский Ю.В., Апросина З.Г. Успешное лечение интерфероном α и рибавирином криоглобулинемического васкулита, обусловленого HCV-инфекцией // РЖГГК. – 2004. - №2. – С.64-67
26.    Карпов С.Ю., Крель П.Е., Некрасова Т.Н. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности // РЖГГК. - 2006. - №2. - С.39-43.
27.    Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста Гусев Д. А Автореф. дис. ... канд. мед. наук: /С.-Петербургская гос. мед. акад.-СПб, 2001.-16 с
28.    Колесанова Е.Ф., Оленина Л.В., Соболев Б.Н., Николаева Л.И., Блохина Н.П., Во-ронкова Н.В., Цурикова Н.Н., Арчаков А.И. Антигенная активность консервативных областей оболочечных белков вируса гепатита С. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 2001. – № 1. – С. 31-33.
29.    Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Клинико-иммунологическая характеристика острого микстгепатита В + С // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2004. - №5. – С.35-37
30.    Корчинский Н.Ч., Король З.Р. Мутантные штаммы вируса гепатита В и их клиническое значение // Сучасні інфекції. – 2006. - №1-2. – С.36-38
31.    Красавцев Е.Л., Жаворонок С.В., Мицура В.М. Уровень некоторых цитокинов и антител к вирусу гепатита С у больных хроническим гепатитом С // ЖМЭИ. – 2005. - №5 – С.103-105
32.    Курамшин Д.К., Сенников С.В., Козлов В.А. Иммунотропные свойства возбудителя вирусного гепатита С // ЖМЭИ. – 2004. - №2 – С.110-114
33.    Курамшин Д.Х., Толконская Н.П., Кажевников В.С., Мальтинский М.Л., Крысов С.В., Сенников С.В., Козлов В.А. Субпопуляции лимфоцитов и уровень провоспалительных цитокинов в крови больних вирусным гепатитом С и сочетанным вариантом С+В // ЖМЭИ. – 2002. - №1 – С.42-48
34.    Львов Д.К. Вирусные гепатиты // Вопросы вирусологии. – 2002. - №2. – С.44-47
35.    Маевская М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени // РЖГГК. – 2004. - №2. – С.17-21
36.    Майер К.П. / Гепатит и последствия гепатита,-ГЭОТАР МЕДИЦИНА М.,1999.-424с.
37.    Макашова В.В., Токмалаев А.К., Павлова Л.Е. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2002. - №3. – С.36-40
38.    Максимов С.Л., Кравченко А.В., Кожевникова Г.М., Максимова Р.Ф. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2003. - №6. – С.21-24
39.    Малий В.П., Лядова Т.І. Динаміка гострофазових показників і метаболізму оксиду азоту у хворих на гострий гепатит В // Інфекційні хвороби. – 2003. - №4. – С.9-12
40.    Малий В.П., Тимкович М.А. Динаміка цитокінового профілю у пацієнтів з гострим і хронічним гепатитом В, залежно від встановленого генотипу НВV // Інфекційні хвороби. – 2006. - №4. – С.34-37
41.    Масалова О.В., Абдулмеджидова А.Г., Моргунов К.В., Грищенко С.В., Шкурко Т.В., Лакина Е.И., Келли Е.И., Львов Д.К., Кущ А.А. Изменение показателей гумарального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести // Вопросы вирусологии. – 2003. - №3. – С.15-19
42.    Масалова О.В., Речкина Е.А., Шкурко Т.В., Келли Е.И., Блохина Н.П., Вишневская Т.В., Завалишина Л.Э., Петров А.Н., Франк Г.А., Малышев Н.А., Львов Д.К., Кущ А.А. Белки вируса гепатита С в клетках печени при остром гепатите С: связь с по-вреждением печени и исходом заболевания // Вопросы вирусологии. – 2005. - №4. – С.18-23
43.    Мелик-Андреасян Г.Г., Алексанян Ю.Т., Мхитарян А.Л., Вовсканян Л.С., Мхитарян Р.Г., Асратян А.А. Проблема парентеральных вирусных гепатитов в отделении гемодиализа крупной многопрофильной больницы // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2005. - №1. – С.21-23
44.    Мороз Л.В. Ультраструктурні основи формування внутрішньочасточкового фіброзу печінки при хронічних гепатитах В і С // Інфекційні хвороби. – 2002. - №1. – С.35-37
45.    Мусабаев И.К., Мусабаев Э.И. Вирусные гепатити В, D (этиология, патогенез, клиника, дифференциальна диагностика, терапия и профилактика). – Ташкент: Изд-во мед. лит. им. Абу Али ибн Сино, 2002. – 256 с.
46.    Нікітін Є.В., Сервецький К.Л., Усиченко К.М. та ін. Сучасні уявлення про механізм дії і використання інтерферонів та інтерфероногенів при хронічних гепатитах // Інфекційні хвороби. – 2005. - №2. – С.74-77
47.    Николаева Л.И., Петрова Е.В., Финогенова М.П., Шибнев В.А., Токмалаев А.К., Михайлов М.И. Антитела к оболочечным белкам Е1 и Е2 у людей, инфицированных вирусом гепатита С. // Эпидемиология и вакцино-профилактика. – 2006. – №1. – С. 37-41.
48.    Николаева Л.И., Финогенова М.П., Шибнев В.А. Выявление антител к консенсусной последовательности первого гипервариабельного региона белка Е2 вируса гепатита С в зависимости от фазы инфекции. // Вопрос. вирусол. – 2006. - №4. – С. 16-19.
49.    Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях // Архив патологии.-1996.-Т,58. №6.-С.З-7
50.    Понежева Жанна Бетовна. Состояние иммунитета и цитокинового статуса при хронических вирусных гепатитах В, С, В+С : Дис… канд. мед. наук / Кабардино-Балкарский годударственный университет ( КБГУ ). - Защищена 2005.09.30.3 160 с.
51.    Приймяги Л.С., Тефанова В.Т., Талло Т.Г., Шмидт Е.В., Соломонова О.В., Туйск Т.П. Иммунорегуляторные Th1- и Th2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С // Вопросы вирусологии. – 2003. - №4. – С.37-40
52.    Румянцев О.Н., А.В.Калинин, С.В. Скворцов, А.П.Васильев, И.И.Полякова Частота выявления и клинические особенности хронических болезней печени, ассоциированных с сочетанной инфекцией HBV и НСV // Росийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копропроктологии – 1999.-№4.-С.48-50
53.    Рязанцева А.А., Завалишина Л.Э., Маныкин А.А., Петров А.Н., Кучерова Т.Е., Франк Г.А., Клименко С.М. Детекция РНК вируса гепатита С в образцах биоптатов печени больных хроническим гепатитом С и гепаоцеллюлярной карциномой с помощью метода ОТ-ПЦР in situ // Вопросы вирусологии. – 2005. - №6. – С.9-13
54.    Рязанцева Н.В., Жукова О.Б., Белобородова Э.И. и др. Изменения цтогенетического статуса лимфоцитов периферической крови при хронических HВV- и HCV-инфекциях // РЖГГК. – 2004. - №1. – С.37-40
55.    Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П., Кабанова Е.В., Малова Е.С., Плескановская Е.В. Вирус гепатита С: биология, иммунопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенцией // ЖМЭИ. – 2006. - №7 – С.109-116
56.    Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П., Кабанова Е.В., Малова Е.С., Славянская Т.А. Вирус гепатита В: биология, иммунопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенции // ЖМЭИ. – 2006. - №6 – С.76-83
57.    Серов В.В., Бушуева Н.В., Игнатова Т.М., Апросина З.Г. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С // РЖГГК. - 2006. - №4. - С.13-23.
58.    Сидоренко О.Л. Гломерулонефрит із супутньою HBV-інфекцією: особливості клінічного перебігу, стану імунної реактивності та метаболічних зрушень: Автреф. Дис. … к. мед. н. – Київ,
59.    Суременко М.С., Біла-Попович Г.С. Кріоглобулінемія при вірусних гепатитах // Інфекційні хвороби. – 2005. - №1. – С.92-95
60.    Сюткин В.Е., Т.Н.Лопаткина, И-В.Попова Оценка степени морфологической ак-тивности и стадии процесса у больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными коинфекцией вирусов гепатитов В, С, и/или D // Архив патологии.-1998.-№6.-С.37-41
61.    Телегін Д.Є., Кондрат П.С., Грицько Р.Ю та ін. Клінічні форми та наслідки вірусних гепатитів у хворих з хронічною нирковою недостатністю коригованою сеансами гемодіалізу // Інфекційні хвороби 2004,-№1,-С.9-14
62.    Филимонов П.М., Сухенко Т.Г., Гаврилова Н.И. Уровень фактора некроза опухоли-а в сироватки и степень фиброза печени у детей с хроническим вирусным гепатитом В, С и В+С при лечении интерфероном-а // ЖМЭИ. – 2002. - №2 – С.69-72
63.    Филимонов П.Н., Гаврилова Н.И., Иванов Г.Я., Шкурупий В.А. Взаимосвязь ак-тивности гепатита, фибрза печени и иммунного статуса у детей с хроническим гепатитом В+С // ЖМЭИ. – 2004. - №2 – С.50-55
64.    Хлопова И.Н., Д.В.Быченко, E. И. Самохвалова Влияние вирусного гепатита G на течение острого гепатита В и С. // Вопросы вирусологии.-1999. №6.-С.2б6-268
65.    Хронические гепатиты сочетанной этиологии: Без отчета / Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии (ЦНИИГ); Руководитель Ильченко Л.Ю. 2004.04.26.
66.    Чабан Т.В. Динаміка вмісту фактора некрозу пухлин у хворих на хронічний гепатит С залежно від засобу терапії // Сучасні інфекції. – 2007. - №1. – С.4-7
67.    Чистова С. Т. Динамика маркеров гепатита В-специфического клеточного и гуморального ответа в процессе лечения реаферо-ном детей с хроническим вирусным гепатитом // Клиническая медицина. 1995.-№1,-С. 154-160
68.    Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). Сер.: Вопросы практической эпидемиологии. - М., ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003, 383с.
69.    Шифф Ю.Р. Новое в гепатологии // Международный журнал медицинской практики.-2000№1.-С.38-43
70.    Шкурко Т. В. , С.Г.Чешик Острый гепатит В у анти-НСV-позитивных пациентов // Вопросы вирусологии.-2000. №3.-с.32-35
71.    Шкурко Т.В., Чешик С.Г., Брагинский Д.М. Острый гепатит С на фоне хронической HBV-инфекции // Вопросы вирусологии. – 2002. - №1. – С.12-15
72.    Akuta N, Suzuki F, Kobayashi M, et all. Effect of acute self-limited hepatitis C virus (HCV) superinfection on hepatitis B virus (HBV)-related cirrhosis. Virological features of HBV-HCV dual infection. // Dig Dis Sci. – 2004,- N.49(2),-P.281-8.
73.    Akuta Norio, Kumada Hiromitsu Virological features of HBV-HCV dual infection // Journal Code:Z0248B,-2003,- Vol.47,-N.5,-P.697-699
74.    Alagyosian-Angelova V., Alagyosian D., Dimitrova R. IL-1alfa, IL-1beta, IL-2, IL-6 serum levels in hepatitis B viral infection // Infectology.-1999.-Vol.36, N1.-P.18-21
75.    Arbuthnot P., V. Longshaw, T. Naidoo, M. S. Weinberg Opportunities for treating chronic hepatitis B and C virus infection using RNA interference // Journal of Viral Hepatitis, - 2007, N14 (7) ,P.447–459
76.    Castillo I, Rodríguez-Iñigo E, López-Alcorocho JM et all. Comparative study on the clinical and virological characteristics among patients with single occult hepatitis B virus (HBV), single occult hepatitis C virus (HCV) and occult HBV and HCV dual infection. // J Med Virol. 2007,- N.79,- P.236-241.
77.    Chakravarti A, Verma V, Jain M, Kar P. Characteristics of dual infection of hepatitis B and C viruses among patients with chronic liver disease: a study from tertiary care hospital. // Trop Gastroenterol.- 2005,-N.26(4),- P.183-7.
78.    Contempo Advances in the treatment of chronic viral hepatitis. 1999 // JAMA.-1999.-Vol.282, N6.-P.512
79.    Crockett SD, Keeffe EB. Natural history and treatment of hepatitis B virus and hepatitis C virus coinfection. // Ann Clin Microbiol Antimicrob.- 2005.- N.13- P.4:13.
80.    Dufour J.F.J. , Kaplan M.M. The antifibrotic effect of interferon alfa sn the treatment of chronic hepatitis C : an unanticipated but importand end point // Medscape Gastroen-terology.-2000.-Vol.2, №3.-P.1-12
81.    Fan CL, Wei L, Jiang D, Chen HS, Gao Y, Li RB, Fei R, Ji Y, Zhu L, Wang Y. Clinical and virological course of dual infection by hepatitis B and C viruses in China // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. – 2003,- N.25;83(14), -P.1214-8.
82.    Fanning L.J. , Shanahan F. The hepatitis C virus : master of diversity snd challenging adversary // Medscape Gastroenterology.-2000.-Vol.2,№2.-P.1-23
83.    Farci P, Roskams T, Chessa L. et al. Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: Regression of advanced hepatic fibrosis // Gastroenterology. – 2004,- N126(7),- P.1740-9.
84.    Fukuda R, Ishimura N, Niigaki M, Hamamoto S, et all Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease clinical and virological significance // J Med Virol.- 1999.- №58(3).-P.201-207
85.    Gaeta GB, Stornaiuolo G, Precone DF, Lobello S, Chiaramonte M, Stroffolini T, Colucci G, Rizzetto M. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study. // J Hepatol. – 2003,- N.39(6),- P.1036-41.
86.    Gately MK Interleukin-12: potential clinical applications in the treatment of chronic viral hepatitis // J Viral Hepat.-1997.Vol 23. P.33-39.
87.    Guido M, Thung SN, Fattovich G et all. Intrahepatic expression of hepatitis B virus antigens: effect of hepatitis C virus infection. // Mod Pathol. – 1999,- N.12(6),-P.599-603.
88.    Guido M. Thung SN. Fattovich G. Cusinato R. Leandro G. et all Intrahepatic expression of hepatitis B virus antigens: effect of hepatitis C virus infection // Modern Pathology.-1999.-№12(6).-Р599-603
89.    Guptan RC, Thakur V, Malhotra V, Sarin SK. Clinical implications of viral activity in dual infection with hepatitis B and C in chronic liver disease // J Assoc Physicians India. – 2002,- N.50(5),- P.651
90.    Guptan RC. Thakur V. Raina V. Sarin SK. Alpha-interferon therapy in chronic hepatitis due to active dual infection with hepatitis В and С viruses // Journal ofGastroenterology & Hepatology.-1999.-N14(9).-P. 893-898
91.    Hung CH, Lee CM, Lu SN, Wang JH, Tung HD Combination therapy with interferon-alpha and ribavirin in patients with dual hepatitis B and hepatitis C virus infection. // J Gastroenterol Hepatol.- 2005.-N.20(5),-P.727-32.
92.    Hsuan Hui Shih, King-Song Jeng, Wan-Jr Syu Hepatitis B Surface Antigen Levels and Sequences of Natural Hepatitis B Virus Variants Influence the Assembly and Secretion of Hepatitis D Virus // Journal of Virology,- 2008, -Vol. 82, N5.- Р. 2250-2264
93.    Ikeuchi T, Okuda K, Yokosuka O. et all. Superinfection of TT virus and hepatitis C virus among chronic haemodialysis patients // J Gastroenterol Hepatol. – 1999,- N.14(8),- P.796-800.
94.    Jardi R, Rodriguez F, Buti M et all. Role of hepatitis B, C, and D viruses in dual and triple infection: influence of viral genotypes and hepatitis B precore and basal core promoter mutations on viral replicative interference // Hepatology – 2001,- N.34(2),-P.404-10.
95.    Ibe M., Sakaguchi Т., Tanaka К. et al. Identification and characterization of a cytotoxic Т cell epitope of hepatitis С virus presented by HLA*3501 in acute hepatitis // J.Gen. Virol.-1998.-N79.-P. 1735-1744
96.    Kazemi-Shirazi L, Petermann D, Müller C. Hepatitis B virus DNA in sera and liver tissue of HBsAg negative patients with chronic hepatitis C. // J Hepatol. – 2000, - N.33(5),-P.785-90
97.    Kazemi-Shirazi L. Petennann D. Muller C Hepatitis B virus DNA in sera and liver tissue of HBsAg negative patients with chronic hepatitis C // Journal of Hepatology.-2000.-.N" 33(5).-№785-790
98.    Kendal Yalcin, Halil Degertekin, Fetin Yildiz, Nihal Kilinc A severe hepatitis flare in an HBV-HCV coinfected patient during combination therapy with α-interferon and ribavirin // Journal of Gastroenterology,- 2003,-Vol.38, - N. 8,-P.796-800
99.    Kew MC. Interaction between hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinogenesis // J Viral Hepat., - 2006,- N.13,- P.145-9
100.    Koziel M.J. Cytokines in viral hepatitis // Sem.Liver Disease.-1999.Vol.19, №2.-P.157-169
101.    Liaw YF, Yeh CT, Tsai SL. Impact of acute hepatitis B virus superinfection on chronic hepatitis C virus infection. // Am J Gastroenterol. – 2000,- N.95(10),- P.2978-80.
102.    Liaw YF. Hepatitis C virus superinfection in patients with chronic hepatitis B virus infection. // J Gastroenterol. – 2002,-N.37 Suppl 13, P.65-8.
103.    Liaw YF. Yeh CT. Tsai SL. Institution Liver Research Unit, Chang GungImpact of acute hepatitis B virus superinfection on chronic hepatitis C virus infection // American Journal of Gastroenterology.-2000 -№95(10).-Р.2978-2980
104.    Large M.K., Kittlesen DJ.,HahnY.S Suppression of host immune response by the core protein of hepatitis С virus: possible implications for hepatitis С virus persistence // J.Immunol.-1999.-N162.-P.931-938
105.    Liu CJ, Liou JM, Chen DS, Chen PJ Natural course and treatment of dual hepatitis B virus and hepatitis C virus infections. // J Formos Med Assoc.,- 2005,-N.104(11),-P.783-91
106.    Liu C-J., Chen P-J , J-H Kao and all. Pegylated Interferon plus Ribavirin in Patients with HBV-HCV Dual Infection // 42nd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. Barcelona, Spain. April 11-15, 2007.
107.    Liu Z, Hou J. Hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) dual infection. // Int J Med Sci. 2006,-N3(2),-P.57-62
108.    Lu SN, Chen TM, Lee CM, Wang JH, Tung HD, Wu JC. Molecular epidemiological and clinical aspects of hepatitis D virus in a unique triple hepatitis viruses (B, C, D) endemic community in Taiwan. // J Med Virol. – 2003,- N.70(1),-P.74-80.
109.    Marrone A, Zampino R, D'Onofrio M, Ricciotti R, Ruggiero G, Utili R. Combined interferon plus lamivudine treatment in young patients with dual HBV (HBeAg positive) and HCV chronic infection. // J Hepatol. – 2004,- N.41(6),- P.1064-5.
110.    Masayoshi Konishi, C.H. Wu, M. Kaito et al. siRNA-resistance in treated HCV replicon cells is correlated with the development of specific HCV mutations // Journal of Viral Hepatitis,- 2006,-Vol.13,- P.756-761
111.    Mathurin P. Thibault V. Kadidja K. Ganne-Carrie N. et all Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and dual (B, C) hepatic infections // Journal of Viral Hepatitis.-2000.-№7(1).-Р15-22
112.    Muszytowski М; Manitius J; Ruszkiewicz-Folda M Prevalence of response to anti-HBV infection inpatients on maintenance hemodialysis infected with hepatitis С virus (HCV) // Przegl Lek.-1996.-N6.-P. 417-419
113.    Olenina L.V., Nikolaeva L.I., Sobolev B.N., Kolesanova E.F., Archakov A.I. Mapping and characterization of B-cell linear epitopes in the conservative regions of hepatitis C virus envelope glycoproteins. // J. Viral. Hepatitis. – 2002. – V. 9. – P. 174-182
114.    Pontisso P.; Gerotto M.; Ruvoletto M. G.; Fattovich G.; Chemello L.; Tisminetzky S.; Baralle F.; Alberti A. Hepatitis C genotypes in patients with dual hepatitis B and C virus infection // Journal of medical virology ,-1996, - vol. 48, - N2, P. 157-160
115.    Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P et all. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus-coinfected patients // Hepatology.,- 2006,- P.43(1),- P.100-7
116.    Raimondo G, Cacciamo G, Saitta C Hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: additive players in chronic liver disease? // Ann Hepatol. – 2005, - N.4(2),-P.100-6.
117.    Rautou PE, Asselah T, Saadoun D, Martinot M, Valla D, Marcellin P. Hepatitis C virus eradication followed by HBeAg to anti-HBe seroconversion after pegylated interferon-alpha2b plus ribavirin treatment in a patient with hepatitis B and C coinfection // Eur J Gastroenterol Hepatol.,- 2006,- N.18,- P.1019-1022
118.    Reddy GA , Dakshinamurthy K.V., Neelaprasad P., Gangadhar T., Lakshmi V. // Prevalence of HBV and HCV dual infection in patients on haemodialysis // Indian Journal of Medical Microbiology,- 2005,-N23,-P.41-43
119.    Rosendo Jardi, Francisco Rodriguez, Maria Buti et al Role of Hepatitis B, C, and D Viruses in Dual and Triple Infection: Influence of Viral Genotypes and Hepatitis В Precore and Basal Core Promoter Mutations on Viral Replicative Interference // Hepatology.-2001.-Vol. 34.-No. 2.-P.404-410
120.    Sakhuja P, Malhotra V, Gondal R, Sarin SK, Thakur V. Histological profile of liver disease in patients with dual hepatitis B and C virus infection // Indian J Pathol Microbiol. – 2003,- N46(4),-P.555-8.
121.    Shi J, Zhu L, Liu S, Xie WF. A meta-analysis of case-control studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma in China. // Br J Cancer. – 2005,- N.14;92(3),- P.607-12.
122.    Shiratori Y, Shiina S, Zhang PY et all. Does dual infection by hepatitis B and C viruses play an important role in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma in Japan? // Cancer. – 1997,- N.1;80(11),-P.:2060-7.
123.    Sulkowski M. S., Benhamou Y. Therapeutic issues in HIV/HCV-coinfected patients // Journal of Viral Hepatitis, 2007, - N14,- P.371–386
124.    Tai DI, Tsai SL, Chen TC, Lo SK, Chang YH, Liaw YF. Modulation of tumor necrosis factor receptors 1 and 2 in chronic hepatitis B and C: the differences and implications in pathogenesis // J Biomed Sci. – 2001,- N.8(4),-P.321-7.
125.    Telehin D., B.Gerasun, Ya. Fedoriv The frequency of virales hepatitises dual (hbv-hcv) ethiology and replicative activity of viruses in coinfected patients // Gut,-vol.49 (suppl III),- november 2001, Р.1059,- 9th United European Gastroenterology Week
126.    Telehin D., Gerasun B., Gricko R. The epidemiological aspects of delta infection in western region of Ukraine // Falk Symposium, Liver Cirrosis and its Development,- Basel, Acad. Publishers.– 1999. –№115.– Р. 83
127.    Torresi J. Locarnini S. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepatitis B virus infections // Gastroenterology.-2000.-Vol.118,№2,Suppl.-P.S83-S103
128.    Tsatsralt-Od B, Takahashi M, Nishizawa T et all. High prevalence of dual or triple in-fection of hepatitis B, C, and delta viruses among patients with chronic liver disease in Mongolia. // J Med Virol.,- 2005 ,-N.77(4),-P.491-499
129.    Vardareli E, Sariçam T, Ozakyol A, Kircali B, Kasifoglu T. Dual infection in chronic hepatitis C patients. // Hepatogastroenterology. – 2003,- N50 Suppl 2, -P.ccxcii-ccxciv.
130.    Wang YM, Ng WC, Lo SK Suppression of hepatitis C virus by hepatitis B virus in coinfected patients at the National University Hospital of Singapore // JGastroenterol.-1999.-№34(4).-Р.481-485
131.    Yakaryilmaz F, Gurbuz OA, Guliter S et all. Prevalence of occult hepatitis B and hepatitis C virus infections in Turkish hemodialysis patients. // Ren Fail.,- 2006,- N28(8),-P.729-35
132.    Yalcin K, Degertekin H, Yildiz F, Kilinc N. A severe hepatitis flare in an HBV-HCV coinfected patient during combination therapy with alpha-interferon and ribavirin. // J Gastroenterol. – 2003,-N.38(8),-P.796-800.
133.    Yuanding Chena, Xinyu Xionga, Xiao Liua, Jiaqi Lia, Yuling Wena, Yuna Chena, Qing Daia, Zhiliang Caoa and Wenlin Yub Immunoreactivity of HCV/HBV epitopes displayed in an epitope-presenting system // Molecular Immunology, - 2006, - Vol. 43, - P. 436-442
134.    Zein NN, Arslan M, Li H, Chariton MR et all. Clinical significance of TTV virus infection in patients with chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol.-1999.- №94.-Р. 3020-3027.
135.    Zhihua Liu, and Jinlin Hou Hepatitis B Virus (HBV) and Hepatitis C Virus (HCV) Dual Infection // Int. J. Med. Sci. - 2006, - N3, - P.57-62
136.    Zignego A. L., R. Fontana 1, S. Puliti I, S. Barbagli 1 et all Impaired response to alpha interferon in patients with an inapparent hepatitis В and hepatitis С virus coinfection // Arch Virol.-1997.-№142.- P.535-544