Д.Є.Телегін, П.С.Кондрат, С.В.Антоненко, М.Г.Люльчук, О.М.Кравченко, О.Б.Ворожбит, Р.Ю.Грицко, Т.М.Абрагамович, І.Б.Тичка, Р.Б. Савронь, І.Д.Бойків

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького

Київський науково-дослідний інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім.Л.В.Громашевського АМН України

Львівська обласна клінічна лікарня

Прогрес в галузі екстракорпоральних методів лікування дозволяє значно про­довжити життя хворих з хронічною нирковою недостатністю. Прямопропорційно тривалості замісної терапії гемодіалізом зростає ризик зараження цих хворих віру­сами гепатитів з парентеральним шляхом передачі. Сучасні можливості профілак­тики: плановий серологічний моніторинг, щеплення, використання рекомбінантного еритропоетину як альтернативи гемотрансфузіям, - не дозволяють істотно знизити нозокоміальну передачу вірусів гепатиту В (HBV), С (HCV) та Дельта (HDV). В Україні частота виявлення антитіл до вірусу гепатиту С (HCVAb) серед пацієнтів відділень гемодіалізу сягає 27,5% [1]. Клінічні варіанти перебігу вірусних гепатитів у хворих на ХНН досліджено недостатньо, загальні принципи діагностики та ліку­вання знаходяться на стадії опрацювання. Саме тому провідними світовими та віт­чизняними науковими форумами вивчення перебігу та лікування вірусних гепатитів у спеціальних групах населення, зокрема у хворих на захворювання нирок і після трансплантації органів, проголошено одним з пріоритетних напрямків досліджень [2,3]. Метою даного дослідження було вивчення особливостей клінічного перебігу та віддалених наслідків вірусних гепатитів з парентеральним шляхом передачі у хворих в термінальній стадії хронічної ниркової недостатності, що отримують замі­сну терапію сеансами гемодіалізу.

Матеріали і методи. Протягом чотирьох років (2000-2003 рр.) проводили скринінгове серо­логічне обстеження на присутність маркерів вірусних гепатитів В та С у 186 хворих на хронічний гломерулонефрит у термінальній стадії хронічної ниркової не­достатності (ХНН), що проходили стаціонарне або амбулаторне лікування у відді­ленні гемодіалізу. Середньорічна кількість пацієнтів, що отримували замісну тера­пію протягом 2000-2003 років – 98,7±1,25 хворих. Щороку склад діалізної популяції хворих оновлювався на 32,7±0,5 хворих. Серо­логіч­ний моніторинг здійснювали методом імуноферментного аналізу (ІФА) зразків крові при поступленні хворих та в динаміці замісної терапії. Використовували діагностичні тест-системи виробництва НВО “Диагностические системы” (Нижній Новгород, Росія) та “Вектор-Бест” (Новосибірськ, Росія). Оцінювали строки та напруженість гуморальної імунної відповіді на сумарий комплекс основних антигенів HCV (cor₂₂-, NS₃-, NS₄-, NS₅-) за індексом інтенсивності (Іі) оптичної густини зразка при спектрофотометрії результатів ІФА [4]. У серопозитивних хворих оціню­вали активність інфекційного процесу за ступенем віремії та за інтенсивністю цитолітичного, холеста­тичного, мезенхімально-запальн­ого синдромів. Віремію констатували у полімеразній ланцюговій реакції (PCR), всі етапи якої: виділення нуклеїнових кислот, їх ампліфікацію та облік результатів, - здійснювали відповідно до протоколів виробника тест систем (“АмплиСенс HCV-240/ВКО-440”, "АмплиСенс HBV", Росія). Всім хворим виконували рутинні лабораторні обстеження, передбачені протоколами ве­дення хворих на вірусні гепатити та хворих з патологією нирок. Протягом 2000-2003 рр. у 38 пацєнтів гепатити В/С діагностовано на стадії гострого вірусного гепатиту. Ці хворі склали основну групу вивчення, в яку увійшли: гепатит В - 21 особа, гепатит С - 5 осіб, гепатит мікст-етіології (В+С) - 12 осіб. Ми свідомо відмовились від формування моноетіологічних досліджуваних груп, репрезентативність яких була би сумнівною в разі об'єднання гострих та хро­нічних форм вірусних гепатитів, або через надмірну розпорошеність хворих по малочисельних групах. Адже предметом дослідження були не окремі етіологічні форми гепатитів, а особливості перебігу гострого інфекційного процесу із синдромом гепатиту на тлі ХНН. Корект­ність дослідження забезпечувалась формуванням контрольної групи з 50-ти хворих на гострі вірусні гепатити аналогічної етіологічної структури (гепатит В – 27 хво­рих, гепатит С – 8 хворих, гепатит мікст В+С – 15 хворих) без супутньої ниркової та будь-якої іншої патології. При порівняльному аналізі брали до уваги клінічну та біо­хімічну активність гострого інфекційного процесу, частоту хронізації гепатиту у тер­мін 24 тижні. Усі хворі динамічно спостерігались терміном до 36 місяців, що дозволило вивчити не тільки особливості гострого періоду хвороби, але і віддалені наслідки HBV-, HCV-інфекції у хворих з хронічною нирковою недостат­ністю.

Результати досліджень та їх обговорення. Серопозитивними щодо вірусних гепатитів В та/або С були 39,8% хворих відділення хронічного гемодіалізу. Інфікова­ність вірусом гепатиту В складає – 21,5%. Контакт з вірусом гепатиту С мали 18,3% обстежених, в тому числі 10% у вигляді поєднаних (В+С) форм. Такий варіант мікст-інфекції в етіологічній структурі вірусних гепатитів у хворих діалізної популяції зустрічається у 2 рази частіше, ніж у хворих без супутньої патології (10% проти 4,8%, р<0,05). Інший варіант гепатиту подвійної етіології (HBV-HDV), гепатит Дельта, як відомо з попередніх досліджень, зустрічається у 16% діалізних хворих [5]. За декілька років це число може суттєво збільшитись, якщо не вжити заходів щодо основних шляхів циркуляції збудника в даній популяції хворих.

Порівнювати поширеність вірусних гепатитів В, С, Дельта за результатами серомоніторингу не завжди коректно, оскільки присутність HBsAg є ознакою персистуючої HBV-інфекції (реплікативного або інтегративного типу), а присутність HCVAb та HDVAb може свідчити не тільки про персистуючу, але і про перенесену HCV-, HDV-інфекцію. Виходячи із статистичних даних про частоту хронізації гострого ге­патиту С [2], можна було передбачати що у 70-85% з числа HCVAb-серопозитивних осіб триває персистенція HCV-інфекції. Проведені нами дослідження з встановлен­ням характеру клініко-лабораторних змін, визначенням реплікативної активності вірусу HCV показали, що реальна частота хронічного гепатиту С не відріз­няється від передбачуваної і складає 71% з числа обстежених у PCR серопозитивних осіб. Реплікативні форми хронічного гепатиту В (HBeAg "+" та/або HBV-DNA"+") мали місце у 63% хворих від числа пацієнтів з хронічною HBV-інфекцією.

Серед хворих зі стажем гемодіалізу понад 12 місяців частота виявлення мар­керів вірусних гепатитів є більшою (38%), ніж у пацієнтів з невеликими (до 12 місяців) термінами замісної терапії (20%, р<0,05), що співпадає з даними інших досліджень [6]. Показовим, на нашу думку, є те, що лише 10,5% пацієн­тів відділення гемодіалізу з підтвердженим ХГВ змогли вказати на перенесе­ний в анамнезі гострий гепатит, або хоча би епізод жовтяниці. Цей факт дозволяє припустити високу частоту хронізації безжовтяничних форм гепатиту В в даній ка­тегорії хворих. Подальші спостереження засвідчили, що субклінічний перебіг гострих вірус­них гепатитів у хворих з хронічною нирковою недостатністю має місце частіше, ніж у пацієнтів без супутньої патології (15,8% проти 6%, р<0,05). Ця різниця статистич­но достовірна і значною мірою зумовлена відмінностями у перебігу саме гепатиту В. Нечисленні випадки гострого гепатиту С в обидвох групах характеризувались одна­ково легким перебігом. Статистично вірогідної різниці у перебігу моноетіологічного гепа­титу В та гепатиту мікст-етіології в досліджуваній та контрольній групах теж не встановлено.

Слід відмітити, що навіть у випадках маніфестних форм гострих вірусних ге­патитів їх діагностика часто ускладнюється стертістю продромального періоду та бідністю суб'єктивних ознак захворювання. Така особливість пов'язана з тим, що інфекційний процес розвивається на тлі вже існуючих суб'єктивних, а деколи і об'­єктивних, змін стану хворого зі скаргами, що зумовлені хронічною нирковою недо­статністю. Наприклад, такі перші симптоми вірусного гепатиту як втрата апетиту, загальна слабкість, нудота з блювотою, пронос, підвищення температури тіла часто притаманні уремічній інтоксикації і нерідко маскуються нею. Водно-електролітні розлади викликають біль у м'язах, на тлі якого може залишитись непоміченим арт­ралгічний синдром дожовтяничного періоду. Клінічні ознаки холестатичного синд­рому при гепатиті В можуть маскуватися притаманними хворим з ХНН жовтуватим відтінком шкіри та свербежем внаслідок затримки урохромів та уремії. У деяких хворих порушення пігментного обміну було зумовлено пригніченням функції над­нирників, в тому числі внаслідок тривалої терапії глюкокортикостероїдами. В таких випадках темно-буре забарвлення шкіри відкритих частин тіла як ознака Аддісоно­вої хвороби, як правило, не викликала складностей дифдіагностики з іктеричністю притаманною вірусним гепатитам.

При маніфестних формах гепатиту В у пацієнтів відділення гемодіалізу домінуючим синдромом був холестатичний – 71,4% хворих. В контрольній групі частота холеста­тичних форм гепатиту В – менша (33,3%, р<0,05). Особливістю холестазу у хворих з ХНН було переважання суб'єктивних ознак над ступенем пору­шення пігментного обміну: рівень гіпербілірубінемії у досліджуваній групі порів­няно з контрольною групою був невисокий - 116,9±23,7 мкмоль/л проти 269,3±20,9 мкмоль/л (р<0,05), натомість свербіж шкіри часто був основною скаргою хворих. Визначальною біохімічною ознакою холестазу було підвищення активності гама-глута­міл­транс­пепти­дази (g-GTP) у 10-20 разів, меншою мірою – лужної фосфатази. Вираженість цитолітичного синд­рому (активність АЛАТ) в порівнюваних групах відрізнялась неістотно – 12,5±0,8 проти 15,3±1 ммоль/г·л (р>0,05). Порівняти ступінь порушення білковосинтетичної функції печінки у двох групах хворих було складно у зв'язку з тим, що диспротеїнемічні зміни у хворих з ХНН патогенетично детерміновані основним захворюванням, а по­казники коагулограми в них звичайно знижені внаслідок антикоагуляційної терапії, необхідної для виконання сеансів гемодіалізу. Поряд з тим, що гострий гепатит в досліджуваній групі частіше мав субклінічний або середньоважкий перебіг, 4 випад­ки гострого гепатиту на тлі ХНН закінчились летально. Причина смерті – декомпен­сація ниркової недостатності частіше на тлі компенсованої печінкової недостатності з приєднанням в одному з випадків двобічної пневмонії та токсичного епідермолізу. Летальних випадків у контрольній групі не було. Аналогічні особливості перебігу гострого гепатиту у ділізних хворих описють і інші автори [7].

В більшості випадків гострого гепатиту діагноз встановлювався на підставі клініко-біохімічних змін, а етіологічне підтвердження діагнозу здійснювалось вже на наступних етапах обстеження хворих. Так у хворих на гострий гепатит С на момент поступлення і встановлення синдромального діагнозу (гострий гепатит) первинне серологічне обстеження, як правило, не виявляло HCVAb, які з'являлись вже пізніше. Це дало можливість порівняти терміни та інтенсивність гуморальної імунної відповіді до основних антиге­нів HCV у хворих досліджуваної та контрольної груп. Помічено, що антитіла до ан­тигенних детермінант HCV у діалізній популяції з'являлись пізніше (42±7 днів), ніж у групі порівняння (19±8 днів), і їх концентрація була нижчою (1,36±0,429 проти 2,14±0,372). Висока частота субклінічних форм та пізня поява специфічних антитіл суттєво ускладнюють діагностику гострих форм вірусного гепа­титу С [8,9], тому зрозуміло, що кількість таких спостережень завжди є невисокою, а ви­ділення у цій категорії хворих нових підгруп з різними варіантами імунної відповіді зумовлює додаткове розпорошення випадків, значне зменшення їх кількості в окре­мих підгрупах. За таких умов навіть закономірні особливості можуть не сягати ста­тистичної вірогідності, проявляючи лише певні тенденції. Виявлені відмінності, на нашу думку, доводять перспективність подальшого вивчення характеру імунної від­повіді на антигени HCV та зв'язку цих змін з клінічним перебігом вірусного гепа­титу С в термінальній стадії ХНН.

При вивченні циклічності перебігу гострого інфекційного процесу врахову­вали наступні показники: тривалість біохімічних змін (збереження гіперфермент­емії, гіпербілірубінемії у термін 8 тижнів), тривалість віремії (HBV-DNA, HCV-RNA або відсутність HBeAg-HBeAb сероконверсії у термін 12 тижнів), наявність загост­рень та рецидивів. Відповідно до виявлених змін виділяли циклічний та затяжний перебіг. Частота затяжного перебігу гепатитів В, С та мікст-етіології серед хворих з хронічною нирковою недостатністю складала відповідно 70%, 85,7%, 75% (разом 76,3%), а у хворих без супутньої патології - 11%, 75%, 80% (разом 42%, р<0,05). Як видно, найчасті­ше прогредієнтний перебіг притаманний вірусному гепатиту С без вірогідної статистичної різниці у дослідній та контрольній групах, натомість затяж­ний перебіг гепатиту В у хворих відділення гемодіалізу спостерігається досто­вірно частіше, ніж в контрольній групі.

У термін 24 тижні гострого гепатиту (формальна ознака переходу хвороби у хронічну форму) персистенція HBV-, HCV-вірусної інфекції спостерігалась у 57,9% хворих досліджуваної групи. В контрольній групі - у 22% хворих. Об'єктивними кри­теріями хронізації інфекційного процесу були: серологічні та вірусологічні ознаки віремії (HBeAg, HBV-DNA, HCV-RNA), біохімічні ознаки цитолітичного та холестатичного синдромів; суб'єктивними ознаками в цей термін найчастіше були астено-вегетативний та гепатолієнальний синдроми. Найвища частота розвитку хро­нічних форм спостерігалась при гепатиті HCV-етіології: 80% у досліджуваній та 50% у контрольній групах. При гепатиті В - 52,4% та 3,7% відповідно, при мікст-інфекції – 58,3% та 40%. Співставляючи особливості перебігу гепатиту В в період розпалу та у термін 24 тижні, спостерігаємо закономірну зворотну залежність між важкістю перебігу та частотою хронізації: у групі хворих з меншою частотою мані­фестних та важких форм гепатиту спостерігається більша частота хронізації інфек­ційного процесу.

Віддалені наслідки вірусних гепатитів В та С в термін 36 місяців у хворих з хронічною нирковою недостатністю були представлені переважно хронічним гепа­титом прогредієнтного перебігу (20 хворих). Ще у двох хворих з досліджуваної групи в цей термін було констатовано цироз печінки з портальною гіпертензією та швидкою декомпенсацією патологічного процесу. Серед пацієнтів контрольної групи в термін 36 місяців у 9 хворих із сформованим хронічним гепатитом хвороба мала прогредієнтний середньоважкий перебіг, а у 2 хворих з'явились позапечінкові ускладнення (васкуліт).

Звертає на себе увагу той факт, що в досліджуваній групі серед віддалених на­слідків не спостерігалось позапечінкових проявів HBV-, HCV-інфекції. Жодний з відомих варіантів позапечінкових проявів (пізня шкірна порфірія, кріоглобулінемія, васкуліт, сухий кератокон'юнктивіт та ін.) нам не вдалось виявити і серед тих хво­рих відділення гемодіалізу, в яких HBV-, HCV-інфекція діагностована вже на стадії хронічного гепатиту. З іншого боку, не завжди можна бути впевненим, що власне хронічний гломерулонефрит, з приводу якого хворі отримували сеанси гемодіалізу, не є наслідком персистуючої HBV-, HCV-вірусної інфекції та її основним позапечін­ковим проявом. Водночас у хворих на хронічні гепатити В або С без супутньої па­тології, що спостерігались нами в аналогічний період, ті чи інші позапечінкові про­яви (пізня шкірна порфірія, васкуліт, автоімунний тиреоідит, кріоглобулінемія) зу­стрічались у 7% пацієнтів. Низька частота позапечінкових проявів у хворих з ХНН, можливо, зумовлена такими змінами в їх імунній системі, що блокують основні ме­ханізми розвитку цих здебільшого імуноопосередкованих ускладнень: порушення сен­сибілізації цитотоксичних лімфоцитів, низький титр та/або інша спрямованість ав­тоантитіл, кріоглобулінів, толерантність клітин-мішеней до циркулюючих імунних комплексів. І, хоча питання участі факторів імунітету в патогенезі вірусних гепати­тів у хворих на ХНН мало досліджено, однак відомо, що за умов уремії знижуються хемотаксис та фагоцитарна активність лейкоцитів, спотворюються реакції гумораль­ного імунітету, змінюються реакції гіперчутливості сповільненого типу [10]. Більш детальні механізми імунопатогенезу вірусних гепатитів при ХНН можуть бути предметом подальших досліджень.

Висновки. 39,8% хворих діалізної популяції інфіковані вірусами гепатиту В, С або їх поєднаними формами. Частота гострих та хронічних форм гепатиту В в да­ній категорії пацієнтів складає 21,5%. Частота HCVAb-серопозитивних осіб - 18,3%, з них 71% - хворі на гострий або хронічний гепатит С. Інфікованість зростає пропорційно термінам перебування хворих на гемодіа­лізі. Особливостями перебігу гострих вірусних гепатитів у хворих в терміналь­ній стадії ХНН, коригованій гемодіалізом, є висока частота поєднаних (В+С, B+D) форм гепа­титу та переважно субклінічний перебіг інфекційного процесу. Доміную­чим синдромом маніфестних форм найчастіше виступає холестатичний синдром. Гострі вірусні гепатити В та С на тлі ХНН, коригованої сеансами гемодіалізу, харак­теризуються затяжним перебігом з високою частотою хронізації - 57,9%. З віддале­них наслідків гострих гепатитів у даної категорії хворих найчастіше спостерігаються холестатичні форми хронічного гепатиту з переходом у цироз печінки без ознак по­запечінкових проявів HBV-, HCV-інфекції. Опорні клінічні симптоми та суб'єктивні ознаки вірусних гепатитів у даної категорії хворих часто маскуються змінами, зумо­вленими хронічним порушенням функції нирок. Покращити якість та своєчасність діагностики вірусних гепатитів у пацієнтів відділень гемодіалізу можна, здійсню­ючи систематичний серомоніторинг та контролюючи активність аланін­аміно­транс­фераз в динаміці замісної терапії. При цьому, в силу особливостей імунного статусу цих хворих, слід мати на увазі, що однократний негативний результат обстеження на маркери гепатитів не дозволяє виключити гострої або персистуючої інфекційної па­тології: гуморальна відповідь у діалізних хворих характеризується пізніми термі­нами та низькою напруженістю специфічних реакцій. Крім того, спотво­рені імунологічні реакції, зокрема утворення циркулюючих імунних комплексів, за даними літератури, зу­мовлюють не тільки зниження титру антитіл, але і негативно впливають на виявлення антигенів та нуклеїнових кислот вірусів HBV, HCV [9].

ЛІТЕРАТУРА

1. Гураль А.Л., Марієвський В.Ф., Сергеєва Т.А., Шагинян В.Р. Гепатит С: сероепідеміологічне вивчення розповсюдження // Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами.- Тернопіль: Укрмедкнига.-2002.-C.400-401

2. James L., Boyer M., Eugene B. et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C // Hepatology.- 2002.-№ 5.-P.1235-1242

3. Roberto de Franchis, Antoine Hadengue, George Lau, Daniel Lavanchy, Anna Lok, Neil McIntyre, Alfonso Mele, Gustav Paumgartner, Antonello Pietrangelo, Juan Rodeґs, William Rosenberg, Dominique Valla, EASL International Consensus Conference on Hepatitis B // Journal of Hepatology.-2003.-№39.-P.S3–S25

4. Телегін Д.Є., Герасун Б.А., Ворожбит О.Б., Герасун О.Б. Гуморальна імунна відповідь до структурних та неструктурних білків вірусу гепатиту С при різних варіантах активності інфекційного процесу // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы, - Київ, “ДІА”,- С.141-145 – 2001

5. Telehin D., Gerasun B., Gritcko R. The epidemiological aspects of delta infection in western region of ukraine. // Falk Symposium, Liver Cirrosis and its Development,- Basel, Acad. Publishers.– 1999. –¹115.– Р. 83

6. Hinrichsen, H., G. Leimenstoll, et al. Prevalence and risk factors of hepatitis C virus infection in haemodialysis patients: a multicentre study in 2796 patients // Gut.- 2002.- №51(3).-P.429-433.

7. Fabrizio Fabrizi, F. Fred Poordad, Paul Martin Hepatitis C Infection and the Patient With End-Stage Renal Disease // Hepatology.- 2002.-№36.-Р.3-10.

8. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита // Гэотар Медицина М.,1999.-424с

9. Николаева Л.И., Оленина Л.В., Колесанова Е.Ф. Имммунитет при разных формах гепатита С // www. ibmh. msk. su/hepatitis/, 2001.

10. Борисов И.А. Хроническая почечная недостаточность // В мире лекарств.-1999.- №1.-С. 22-27